Иммунотерапия при почечноклеточном раке на поздних стадиях заболевания

Coppin C, Porzsolt F, Awa A, Kumpf J, Coldman A, Wilt T.
Отдел медицинской онкологии,
Онкологический центр Фрейзра Фалли, Сюррей, Канада

Течение почечноклеточной карциномы на поздней стадии может сильно различаться: от неожиданной ремиссии до прогрессирования вплоть до резистентности заболевания к химиотерапии. Иммунотерапия демонстрирует эффективность в лечении этого заболевания, улучшая результаты лечения в неконтролируемых исследованиях и рандомизированных контролируемых исследованиях с определенными ограничениями: маленький размер выборки и низкий охват. Целью исследования была сравнительная оценка эффективности иммунотерапии почечноклеточной карциномы: (1) высокодозного интерлейкина-2 по сравнению с другими вариантами (2) интерферона-альфа по сравнению с другими вариантами. В первую очередь, нас интересовала общая выживаемость в течение одного года, во вторую очередь – достижение пациентами ремиссии. Был проведен систематический поиск информации в базах данных CENTRAL, MEDLINE и EMBASE за период с 1966 года по декабрь 2003 года. Также был проведен обзор материалов периодических встреч Американской Ассоциации Урологии, Американского сообщества клинической онкологии, Европейской конференции по Раку, Европейского сообщества медицинской онкологии за период с 1995 года по июнь 2004 года.

В рандомизированных контролируемых испытаниях, в которых были отобраны (или стратифицированы) пациенты с почечноклеточной карциномой на поздней стадии, по крайней мере,в одном применялся иммунотерапевтический агент и была зафиксирована ремиссия или улучшение выживаемости методом аллокации. 53 исследования охватили 6117 пациентов, из которых только один не достиг ремиссии; 32 из этих исследований зафиксировали выживаемость в течение одного года. Два автора независимо друг от друга подготовили абстракты статей, следуя протоколу исследования с перспективным дизайном. Дихотомические результаты по лечению с наступлением ремиссии (частичной или полной) и смерти в течение одного года были использованы для основных сравнений. Соотношения коэффициента смертности также использовались для исследования эффективности терапии интерфероном-альфа по сравнению с контрольной группой и для двух рандомизированных исследований оценки эффективности первоначальной нефрэктомии по сравнению с терапией интерфероном -альфа у избранных пациентов с метастазами, обнаруженными при постановке диагноза. Сводные данные по различным стратегиям иммунотерапии в целом демонстрируют шанс на частичную или полную ремиссию только у 12,9% пациентов (99 исследований) по сравнению с 2,5% в 10 группах контроля, не проходивших иммунотерапию, и 4,3% в двух группах, принимавших плацебо. 28% зафиксированных ремиссий были отмечены как полные (данные 45 исследований). Средний показатель выживаемости составлял 13,3 месяца (от 6 до 27+ месяцев). Различие в степени ремиссии имело слабую корреляцию с различиями в медианной выживаемости. Таким образом, степень ремиссии не является хорошим заместительным или промежуточным прогностическим фактором относительно выживаемости при раке почки последних стадий.

Мы не смогли найти никаких опубликованных рандомизированных исследований эффективности высокодозного интерлейкина-2 в сравнении с контрольной группой, которая не проходила иммунотерапию, или данные по выживаемости после лечения высокодозным интерлейкином-2. Установлено, что снижение дозы интерлейкина-2, который вводится внутривенно или подкожно, дает такую же выживаемость, как и введение высокодозного интерлейкина-2 ,с меньшим количеством побочных эффектов. Результаты четырех исследований (644 пациента) показали, что лечение интерфероном-альфа эффективнее по сравнению с контрольной группой (соотношение шансов смерти в течение одного года = 0.56, 95% доверительный интервал 0.40 to 0.77). При использовании метода Пармара 1998, объединенный общий уровень коэффициента смертности составил 0,74 (95% доверительный интервал 0,63 до 0,88). Средневзвешенное увеличение медианной выживаемости составило 3,8 месяцев. Оптимальная доза и длительность приема интерферона-альфа еще требует изучения. Добавление к терапии целого ряда усилителей, включая снижение дозы внутривенного или подкожного интерлейкина-2, не показали эффективности для повышения выживаемости по сравнению с лечением интерфероном-альфа. В двух последних рандомизированных исследованиях изучалась роль первоначальной нефрэктомии по сравнению с терапией интерфероном-альфа среди тщательно отобранных пациентов с метастазами, обнаруженными при постановке диагноза, и минимальными симптомами: кроме минимального повышения шанса на достижение ремиссии, оба исследования эффективности нефрэктомии, выполненной передним доступом, показали среднюю выживаемость на 4,8 месяца дольше, чем при приеме одного интерферона-альфа. В последних исследованиях проверялись агенты антиангиогенеза. Основное исследование бевацизумаба, рекомбинантного моноклонального антитела, избирательно связывающегося с биологически активным фактором роста эндотелия сосудов и нейтрализующего его, не показало ассоциации со значительным увеличением времени прогрессирования заболевания при приеме высокой дозы препарата по сравнению с низкой дозой или плацебо через частоту достижения ремиссии или улучшение выживаемости. Таким образом, интерферон-альфа дает незначительные преимущества для выживаемости по сравнению с другими распространенными методами лечения, и его следует рассматривать в качестве препарата для контрольной группы в будущих исследованиях системных агентов. У избранных пациентов с метастазами, обнаруженными при постановке диагноза, и минимальными симптомами заболевания, нефрэктомия с последующим приемом интерферона-альфа дает наилучшую выживаемость при полностью утвержденных протоколах терапии. Таким образом, необходимость в поиске методов более эффективной специфической терапии для рака почки является очевидной.